獸藥比對試驗要求

按照《獸藥產品批準文號管理辦法》規定,申請獸藥產品批準文號(以下簡稱“文號”)需要實施的比對試驗包括生物等效性試驗和休藥期驗證試驗。生物等效性試驗應按照獸用化學藥品生物等效性試驗相關指導原則進行;休藥期驗證試驗應按照《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》進行。

一、實行比對試驗的獸藥品種要求(一)實行比對試驗管理的獸藥品種目錄

按照科學合理、分類實施、逐步推進的思路,依據中國獸藥典和我部發布的其他獸藥質量標準收載品種、獸藥注冊情況以及獸藥制劑性質與特點,分期、分類實施比對,具體品種以農業農村部發布的比對試驗目錄為準。已列入比對試驗目錄、后收載于中國獸藥典或我部發布的其他獸藥質量標準的品種,按照比對試產品進行管理。

(二)進行比對試驗的參比品

參比品原則上應是原研發生產企業的獸藥產品。如果原研發獸藥生產企業的產品不再銷售,則應選擇市售合格的該品種主導產品,具體由中國獸醫藥品監察所組織篩選,報農業農村部審核公布。中國獸藥典和我發布的其他獸藥質量標準收載品種的參比品,由中國獸醫藥品監察所組織遴選,報農業農村部審核公布。參比品質量由申請比對試驗的獸藥生產企業負責,經生產企業檢驗或委托省級獸藥檢驗機構、第三方機構檢驗合格后方可進行比對試驗。

(三)進行比對試驗的受試品

應是符合企業標準的獸藥產品,并在獸藥生產企業獸藥 GMP生產線上抽取。受試品經省級獸藥檢驗機構按照企業標準復核檢驗合格后,方可用于比對試驗。

(四)進行比對試驗的含量規格

選擇進行比對試驗的含量規格應為已批準的參比品含量規格。

1、參比品具有多個含量規格的情形

(1)原則上,按參比品最高含量規格對受試品進行比對試驗,其他低含量規格的受試品不再進行比對試驗,但申請其他低含量規格的文號時應提交低含量規格產品的藥學研究資料。

(2)按參比品較高含量規格對受試品進行比對試驗后,對高于受試品含量規格的文號申請不予批準,對其他低含量規格產品可不再進行比對試驗,但申請其他低含量規格文號時應提交低含量規格產品的藥學研究資料。

(3)按參比品最低含量規格對受試品進行比對試驗的,僅批準該含量規格的文號申請。

2.參比品只有一個含量規格的情形

只能按批準的參比品唯一含量規格對受試品進行比對試驗,審查合格后僅批準該唯一含量規格的文號申請。

3.參比品含量規格選擇的特殊情形

對于片劑、膠囊劑、滴劑、溶液劑和注射劑等組分及比例(含量)完全相同,僅片重或裝量不同、用于相同靶動物不同體重動物的不同規格產品,比對試驗可采用適宜規格產品、采用適宜體重動物開展生物等效性試驗,其他規格產品不再進行比對試驗。

4.參比品含量規格變化的情形

對已通過變更注冊增加參比品含量規格的,如獸藥生產企業已取得高于該新增含量規格的文號,則可提交藥學研究資料申請該新增含量規格的文號;如僅取得低于該新增含量規格的文號,應按規定要求進行比對試驗,申請該新增含量規格的文號。

二、進行比對試驗的靶動物有關要求

選擇進行比對試驗的靶動物應是已批準使用的參比品靶動物。

(一)優先選擇靶動物的情形

批準使用的參比品靶動物為多種動物的,應按照家畜、家禽、寵物等分類對受試品進行比對試驗。家畜中優先選擇豬;家禽中優先選擇雞;寵物中優先選擇犬;只有牛羊時,優先選擇羊。按照靶動物外推原則,以優先選擇的靶動物開展比對試驗,屬于同一類的(如畜類、禽類、寵物類等),可同期批準,但涉及休藥期驗證的靶動物,均需增加休藥期驗證試驗;未開展比對試驗的不同類靶動物不予批準。

(二)選擇單一靶動物的情形

不按優先順序選擇靶動物進行比對試驗的,可從批準使用的參比品靶動物中選擇靶動物品種開展比對試驗,按照“比什么批什么”的原則,僅批準開展比對的靶動物品種。后續需增加批準使用

的參比品其他靶動物品種的,應按照“優先選擇靶動物的情形”

執行。

(三)參比品靶動物變化的情形

針對新增的參比品靶動物申請文號的,應按照要求對受試品進行新增靶動物的比對試驗,可不再提交藥學研究資料;但涉及休藥期驗證的,需增加休藥期驗證試驗。針對減少的參比品靶動物申請文號的,仍可按原批準的靶動物對受試品進行比對試驗。

其中,按照我部公告第 330號要求,對中國獸藥典和我部發布的其他獸藥質量標準收載品種變更注冊增加靶動物的,其他獸藥生產企業應按比對目錄的要求進行比對試驗,申請增加靶動物。

三、比對試驗活動有關要求

受試品應與參比品批準的適應證進行比對。若采用臨床療效驗證試驗,應與已批準的參比品靶動物的所有適應證進行比對試驗,對個別適應證確實無法比對的,可向我部畜牧獸醫局提出豁免申請。針對已批準增加的參比品靶動物適應證申請文號的,應按要求開展新增適應證的比對試驗,可不再提交藥學研究資料;針對批準減少的適應證,仍可按原批準的適應證申請文號。具體適應證比對要求,將在比對試驗目錄分別明確。

(一)血藥濃度法生物等效性試驗要求

能夠用血藥濃度法進行生物等效性試驗的獸藥制劑品種,應優先進行血藥濃度法生物等效性試驗。進行生物等效性試驗除應遵循獸用化學藥品生物等效性試驗相關指導原則外,還應注意以下事項。

1.試驗設計。用家畜作為試驗動物的,一般選擇交叉設計。若藥物有很長的消除半衰期或者交叉設計時兩階段間的清洗期持續時間太長,以至試驗動物出現明顯的生理變化時,可選用平行設計。用雞作為試驗動物的,一般選擇平行設計。選擇平行設計的,每組試驗動物數量應不少于 30頭(只)。

2.給藥劑量。一般只做單劑量試驗。給藥劑量應與臨床單次用藥劑量一致,通常選用參比品的最高給藥劑量進行試驗。

3.其他注意事項。有關生物樣品采集、樣品分析方法的建立與確證、數據處理與統計分析、結果評價和研究報告內容等,按照《獸用化學藥品血藥濃度法生物等效性試驗指導原則》執行。

(二)臨床療效驗證試驗要求

對不能采用血藥濃度法進行生物等效性試驗的獸藥品種,應進行臨床療效驗證試驗。

1.發病動物模型。一般使用人工發病動物。無法人工發病的,可使用自然發病動物進行試驗。

2.試驗設計。一般采用 3個處理的平行設計,即分為參比品組(陽性對照組)、受試品組(試驗組)和發病不給藥組(陰性對照組)。選擇自然發病動物模型時,可采用 2個處理的平行設計,即分為參比品組(陽性對照組)、受試品組(試驗組)。

3.其他注意事項。每組動物數量、觀察指標、統計分析和結果判斷,按照相關藥物類(抗菌藥物、抗寄生蟲藥物等)Ⅱ期或Ⅲ期臨床藥效評價試驗指導原則或其他指導原則進行。對用于防治乳房炎的藥物,可按抗菌藥物Ⅲ期臨床試驗指導原則的要求進行臨床療效驗證試驗。

(三)休藥期驗證試驗要求

1.適用情形。對用于食品動物的獸藥產品,應驗證受試品的休藥期,評價與參比品的休藥期是否相同或發生變化。對用于寵物的獸藥產品,不需進行休藥期驗證試驗。

2.試驗驗證類型。需要進行休藥期驗證的品種中,注射劑產品需包含注射部位肌肉休藥期驗證,對用于奶牛的產品,需增加棄奶期驗證。休藥期驗證試驗可按照《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》進行,也可采用單一時間點法進行。其中,單一時間點法是按照參比品的休藥期,設計一個受試品組,設置動物數 10頭(只),在參比品休藥期時間點宰殺全部動物,測定靶組織中殘留標志物的殘留量。棄奶期驗證試驗與休藥期驗證試驗相同,可采用單一時間點法進行,設置奶牛 20頭,按照《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》取樣,測定牛奶中殘留標志物的殘留量。

3.數據分析處理。有關生物樣品采集、樣品分析方法的建立與確證、數據處理與統計分析、結果評價和研究報告內容等,應符合《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》中的有關規定。

四、其他相關要求

(一)在線抽樣量

應在產品生產線上抽取受試品。抽樣量應滿足產品質量檢驗、生物等效性和休藥期驗證等全部試驗的用量。

(二)比對試驗產品文號的審批

對審查合格的比對試驗獸藥產品,核發文號,公布批準的標簽和說明書,核準企業標準。其中,文號、批準的標簽和說明書、批準的靶動物等,可登陸“中國獸藥信息網”的“國家獸藥基礎信息查詢系統”查閱;核準的企業標準,加蓋我部“獸藥審批專用章”,由獸藥生產企業和中國獸醫藥品監察所分別留存,相關監管部門因工作需要可向獸藥生產企業或中國獸醫藥品監察所調取。

(三)比對試驗標識

對審查合格的比對試驗獸藥產品,獸藥生產企業可在其標簽和說明書上印制“比對獸藥”字樣,字體應與獸藥通用名稱相同。

(四)文號換發有關要求

按原比對試驗要求取得文號申請換發時,不再要求補充其他靶動物的比對試驗。

獸藥比對試驗要求按照《獸藥產品批準文號管理辦法》規定,申請獸藥產品批準文號(以下簡稱“文號”)需要實施的比對試驗包括生物等效性試驗和休藥期驗證試驗。生物等效性試驗應按照獸用化學藥品生物等效性試驗相關指導原則進行;休藥期驗證試驗應按照《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》進行。

一、實行比對試驗的獸藥品種要求

(一)實行比對試驗管理的獸藥品種目錄

按照科學合理、分類實施、逐步推進的思路,依據中國獸藥典和我部發布的其他獸藥質量標準收載品種、獸藥注冊情況以及獸藥制劑性質與特點,分期、分類實施比對,具體品種以農業農村部發布的比對試驗目錄為準。已列入比對試驗目錄、后收載于中國獸藥典或我部發布的其他獸藥質量標準的品種,按照比對試驗產品進行管理。

(二)進行比對試驗的參比品

參比品原則上應是原研發生產企業的獸藥產品。如果原研發獸藥生產企業的產品不再銷售,則應選擇市售合格的該品種主導產品,具體由中國獸醫藥品監察所組織篩選,報農業農村部審核公布。中國獸藥典和我部發布的其他獸藥質量標準收載品種的參比品,由中國獸醫藥品監察所組織遴選,報農業農村部審核公布。

參比品質量由申請比對試驗的獸藥生產企業負責,經生產企業檢驗或委托省級獸藥檢驗機構、第三方機構檢驗合格后方可進行比對試驗。

(三)進行比對試驗的受試品

應是符合企業標準的獸藥產品,并在獸藥生產企業獸藥 GMP生產線上抽取。受試品經省級獸藥檢驗機構按照企業標準復核檢驗合格后,方可用于比對試驗。

(四)進行比對試驗的含量規格

選擇進行比對試驗的含量規格應為已批準的參比品含量規格。

1、參比品具有多個含量規格的情形

(1)原則上,按參比品最高含量規格對受試品進行比對試驗,其他低含量規格的受試品不再進行比對試驗,但申請其他低含量規格的文號時應提交低含量規格產品的藥學研究資料。

(2)按參比品較高含量規格對受試品進行比對試驗后,對高于受試品含量規格的文號申請不予批準,對其他低含量規格產品可不再進行比對試驗,但申請其他低含量規格文號時應提交低含量規格產品的藥學研究資料。

(3)按參比品最低含量規格對受試品進行比對試驗的,僅批準該含量規格的文號申請。

2.參比品只有一個含量規格的情形

只能按批準的參比品唯一含量規格對受試品進行比對試驗,審查合格后僅批準該唯一含量規格的文號申請。                      

3.參比品含量規格選擇的特殊情形

對于片劑、膠囊劑、滴劑、溶液劑和注射劑等組分及比例(含量)完全相同,僅片重或裝量不同、用于相同靶動物不同體重動物的不同規格產品,比對試驗可采用適宜規格產品、采用適宜體重動物開展生物等效性試驗,其他規格產品不再進行比對試驗。

4.參比品含量規格變化的情形

對已通過變更注冊增加參比品含量規格的,如獸藥生產企業已取得高于該新增含量規格的文號,則可提交藥學研究資料申請該新增含量規格的文號;如僅取得低于該新增含量規格的文號,應按規定要求進行比對試驗,申請該新增含量規格的文號。

二、進行比對試驗的靶動物有關要求

選擇進行比對試驗的靶動物應是已批準使用的參比品靶動物。

(一)優先選擇靶動物的情形

批準使用的參比品靶動物為多種動物的,應按照家畜、家禽、寵物等分類對受試品進行比對試驗。家畜中優先選擇豬;家禽中優先選擇雞;寵物中優先選擇犬;只有牛羊時,優先選擇羊。按照靶動物外推原則,以優先選擇的靶動物開展比對試驗,屬于同一類的(如畜類、禽類、寵物類等),可同期批準,但涉及休藥期驗證的靶動物,均需增加休藥期驗證試驗;未開展比對試驗的不同類靶動物不予批準。

(二)選擇單一靶動物的情形

不按優先順序選擇靶動物進行比對試驗的,可從批準使用的參比品靶動物中選擇靶動物品種開展比對試驗,按照“比什么批什么”的原則,僅批準開展比對的靶動物品種。后續需增加批準使用的參比品其他靶動物品種的,應按照“優先選擇靶動物的情形”執行。

(三)參比品靶動物變化的情形

針對新增的參比品靶動物申請文號的,應按照要求對受試品進行新增靶動物的比對試驗,可不再提交藥學研究資料;但涉及休藥期驗證的,需增加休藥期驗證試驗。針對減少的參比品靶動物申請文號的,仍可按原批準的靶動物對受試品進行比對試驗。

其中,按照我部公告第 330號要求,對中國獸藥典和我部發布的其他獸藥質量標準收載品種變更注冊增加靶動物的,其他獸藥生產企業應按比對目錄的要求進行比對試驗,申請增加靶動物。

三、比對試驗活動有關要求

受試品應與參比品批準的適應證進行比對。若采用臨床療效驗證試驗,應與已批準的參比品靶動物的所有適應證進行比對試驗,對個別適應證確實無法比對的,可向我部畜牧獸醫局提出豁免申請。針對已批準增加的參比品靶動物適應證申請文號的,應按要求開展新增適應證的比對試驗,可不再提交藥學研究資料;針對批準減少的適應證,仍可按原批準的適應證申請文號。具體適應證比對要求,將在比對試驗目錄分別明確。

(一)血藥濃度法生物等效性試驗要求

能夠用血藥濃度法進行生物等效性試驗的獸藥制劑品種,應優先進行血藥濃度法生物等效性試驗。進行生物等效性試驗除應遵循獸用化學藥品生物等效性試驗相關指導原則外,還應注意以下事項。

1.試驗設計。用家畜作為試驗動物的,一般選擇交叉設計。若藥物有很長的消除半衰期或者交叉設計時兩階段間的清洗期持續時間太長,以至試驗動物出現明顯的生理變化時,可選用平行設計。用雞作為試驗動物的,一般選擇平行設計。選擇平行設計的,每組試驗動物數量應不少于 30頭(只)。

2.給藥劑量。一般只做單劑量試驗。給藥劑量應與臨床單次用藥劑量一致,通常選用參比品的最高給藥劑量進行試驗。

3.其他注意事項。有關生物樣品采集、樣品分析方法的建立與確證、數據處理與統計分析、結果評價和研究報告內容等,按照《獸用化學藥品血藥濃度法生物等效性試驗指導原則》執行。

(二)臨床療效驗證試驗要求

對不能采用血藥濃度法進行生物等效性試驗的獸藥品種,應進行臨床療效驗證試驗。

1.發病動物模型。一般使用人工發病動物。無法人工發病的,可使用自然發病動物進行試驗。

2.試驗設計。一般采用 3個處理的平行設計,即分為參比品組(陽性對照組)、受試品組(試驗組)和發病不給藥組(陰性對照組)。選擇自然發病動物模型時,可采用 2個處理的平行設計,即分為參比品組(陽性對照組)、受試品組(試驗組)。

3.其他注意事項。每組動物數量、觀察指標、統計分析和結果判斷,按照相關藥物類(抗菌藥物、抗寄生蟲藥物等)Ⅱ期或Ⅲ期臨床藥效評價試驗指導原則或其他指導原則進行。對用于防治乳房炎的藥物,可按抗菌藥物Ⅲ期臨床試驗指導原則的要求進行臨床療效驗證試驗。

(三)休藥期驗證試驗要求

1.適用情形。對用于食品動物的獸藥產品,應驗證受試品的休藥期,評價與參比品的休藥期是否相同或發生變化。對用于寵物的獸藥產品,不需進行休藥期驗證試驗。

2.試驗驗證類型。需要進行休藥期驗證的品種中,注射劑產品需包含注射部位肌肉休藥期驗證,對用于奶牛的產品,需增加棄奶期驗證。休藥期驗證試驗可按照《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》進行,也可采用單一時間點法進行。其中,單一時間點法是按照參比品的休藥期,設計一個受試品組,設置動物數 10頭(只),在參比品休藥期時間點宰殺全部動物,測定靶組織中殘留標志物的殘留量。棄奶期驗證試驗與休藥期驗證試驗相同,可采用單一時間點法進行,設置奶牛 20頭,按照《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》取樣,測定牛奶中殘留標志物的殘留量。

3.數據分析處理。有關生物樣品采集、樣品分析方法的建立與確證、數據處理與統計分析、結果評價和研究報告內容等,應符合《獸藥殘留消除試驗指導原則》、《獸藥殘留試驗技術規范(試行)》中的有關規定。

四、其他相關要求

(一)在線抽樣量

應在產品生產線上抽取受試品。抽樣量應滿足產品質量檢驗、生物等效性和休藥期驗證等全部試驗的用量。

(二)比對試驗產品文號的審批

對審查合格的比對試驗獸藥產品,核發文號,公布批準的標簽和說明書,核準企業標準。其中,文號、批準的標簽和說明書、批準的靶動物等,可登陸“中國獸藥信息網”的“國家獸藥基礎信息查詢系統”查閱;核準的企業標準,加蓋我部“獸藥審批專用章”,由獸藥生產企業和中國獸醫藥品監察所分別留存,相關監管部門因工作需要可向獸藥生產企業或中國獸醫藥品監察所調取。

(三)比對試驗標識

對審查合格的比對試驗獸藥產品,獸藥生產企業可在其標簽和說明書上印制“比對獸藥”字樣,字體應與獸藥通用名稱相同。

(四)文號換發有關要求

按原比對試驗要求取得文號申請換發時,不再要求補充其他靶動物的比對試驗。

來源：獸藥協會

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